光武帝刘秀崩逝，太子刘庄即位，为汉明帝，20岁的马氏被封为贵人，在后宫地位仅次于皇后。

贾贵人（马氏的外甥女）生下皇子刘炟，马贵人无子，明帝就把刘炟交给马贵人抚养。马贵人尽心抚育，对养子宽爱慈和，刘炟虽非她亲生，但犹如亲子。

马贵人虽然得宠，但她毕竟没有生儿育女，立后之路困难重重，而且当时后宫还有一位阴贵人，是明帝的表妹，太后的侄女。

永平三年，皇太后阴丽华下旨，说马贵人德冠后宫，宜立为后，于是马贵人成为正宫皇后，养子刘炟也成为皇太子。马皇后性格节俭，有美德，明帝十分敬重。马皇后虽然无子，但与明帝始终夫妻恩爱，皇后之位坐得稳稳当当的。

永平十八年，明帝驾崩，太子刘炟即位，是为汉章帝，养母马皇后被尊为皇太后，而生母贾贵人毫未尊封。不但如此，章帝仅仅只对马氏家族封以侯爵，对贾氏家族毫无封赏。

建初四年（79年）六月癸丑，42岁的马太后病逝于长乐宫，谥曰明德皇后。同年七月壬戌，她与明帝合葬于显节陵。