哀帝刘欣是当年与成帝刘骜争立太子的定陶恭王刘康之子，也就是当年元帝宫中王政君的情敌傅昭仪的孙子。成帝在世时，定陶恭王刘康来朝，他念先帝的情分，不再计较其争储的过节，对待这位王弟甚是周到仁厚。成帝曾对定陶恭王说：“我没有儿子，人命无常，一旦有什么三长两短，咱们就不能再像今天这样见面了，你还是待在我身边，还可以常常见面。”后因大将军王凤相逼，刘康辞别归国，两人相对而泣，依依诀别。成帝晚年，自知得子无望，不得不与母亲王政君在皇族宗室中寻找合适的人选来承继皇统。当时，最有希望的是成帝的弟弟中山孝王刘兴与侄子定陶王刘欣。

元延四年（前9年），中山孝王与定陶王均入朝觐见。定陶王率王国傅、相、中尉三官一道入朝，中山孝王惟独带一位王傅，成帝觉得纳闷，就问其原因。定陶王答：“祖宗有定制，诸侯王入朝面圣，应率封国内二千石官同行。傅、相、中尉，都是封国内二千石，所以都可随从。”成帝又让他诵《诗经》，定陶王出口成章，且能通解其义，成帝心中甚喜。又一天，他问弟弟中山孝王：“只带封国王傅入朝，是据什么法令呢？”中山孝王瞪目结舌，令其诵《尚书》，又是支支吾吾。后来成帝给诸侯王赐宴，中山孝王最后一个吃饱离席，起来时，袜子上系带又松开。成帝由此觉得中山王不如定陶王贤能，常常向王政君赞誉定陶王的才艺。这对定陶王入继大统产生了重要影响。另外，随同前来的定陶王祖母傅太后也为孙子在宫中辛勤奔走，多方贿赂，首先打通了成帝最宠爱的赵飞燕姐妹的关节，送去了很多珍宝与特产，赵氏姐妹也听到过皇上赞扬定陶王，自己更想借机巩固日后在宫中的地位，也就积极地替他争取；同时，傅太后还买通了喜爱钱财的骠骑将军、曲阳侯王根，通过王根等人讨好王政君。多管齐下，定陶王刘欣终于如愿以偿，于绥和元年（前8年）二月被立为皇太子。一年后，成帝暴死，刘欣即位。为了斩断哀帝与已来长安的傅太后及生母丁姬的亲密关系，王政君只准许她们每十天与皇帝见一次面。不久，哀帝请求王政君准许追尊生父定陶恭王为恭皇，并加封祖母傅氏和生母丁氏为皇后。后来，他借口“汉家之制，推亲亲以显尊尊”，把傅氏由帝太太后改封为皇太太后，称永信宫，丁氏为帝太后，称中安宫，与太皇太后王政君称长信宫（后居长乐宫）并驾齐驱。这样，加上当时的中宫皇太后赵飞燕，哀帝时后宫共有四位皇太后。

元寿二年（前1年），哀帝死于未央宫。哀帝没有儿子承继国统，王政君立即入宫，掌握了象征最高权力的传国玉玺。她启用王莽，委以军政大权，逼死董贤，立中山孝王的儿子刘衎即位，是为汉平帝。平帝年仅9岁，体弱多病，王政君虽然高高在上，东山再起的王莽却逐渐地将她架空，掌握了实际权力。王莽的发迹，恰是王政君裙带政治的结果。

王政君万万没想到，她一手栽培的侄儿——王莽，竟篡夺她儿孙的皇位。

王莽见年愈古稀的王政君不满足长年居于深宫之中，便极为周到地安排她“四时车驾巡狩四郊，存见孤寡贞妇”，并煞费苦心地筹划她四季游玩的地点。从此，王政君春夏秋冬常在外游幸。在王莽的鼓动下，她还曾如愿到多年前与元帝欢会的太子旧宫中缅怀旧情。另外，王莽还特别注意用一些虚名来取悦王政君。如奉劝她不要总穿粗布衣服，更不要常减御膳，为了宗庙社稷，应“遵帝王之常服，复太官之法膳”等，显得特别关心她的饮食起居。正是通过对王政君的蒙蔽与奉承，王莽攫取了越来越大的权力。他自称“爵为新都侯，号为安汉公，官为宰衡、太傅、大司马，爵贵号尊官重，一身蒙大宠者五”。平帝元始五年（5年），王政君赐王莽九锡，这是给予诸侯大臣无比荣宠的赏赐。这时，王莽已位极人臣。

元始五年十二月，年幼的平帝死去。皇室成员中元帝一宗已经绝嗣，宣帝曾孙辈中为侯王者数十人，但均已年长，王莽为了控制新君，遂从宣帝玄孙辈中选了年龄最小、年仅两岁的广戚侯子刘婴。他欺骗王政君说，经过占卜，立婴最吉，王政君当然同意。王莽立孺子婴为君。

几乎同时，王政君收到一份奏章，说在武功县（今属陕西）境内发现一块异石，上有丹书“告安汉公莽为皇帝”。接着，又有人奏请王政君立婴为孺子，令王莽仿当年周公辅成王的先例“践祚居摄”。看到奏章，王政君猛然间若有所悟，素来谦恭的王莽，难道有篡汉之心？年前他拒而不受在新野（今属河南）增加的封邑，难道是想富有四海，拥有天下？想到此，王政君不由一惊。她对人说：“丹书符命，实诬罔天下，不可相信。”王莽的党羽、太保王舜对她解释道：“事已至此，也没法阻止了。再说王莽并不敢有非分之想，只想通过摄政提高他的身份以威服天下罢了！”王政君无可奈何，勉强下诏答应王莽称摄皇帝，南面朝群臣，听政事，冕服礼仪“皆如天子之制”，并改元称“居摄元年”。

自此，王莽以“假皇帝”的身份摄知国政。消息传出，宗室安众侯刘崇及东郡太守翟义等移檄郡国，举兵讨莽。王政君闻讯，曾说：“到底还是人心不相远。我虽是个妇道人家，也知道王莽一定会因此日子不好过。”然而，王莽仍借她的名义堂而皇之地镇压了反对派。

成、哀、平三朝，皆绝国统，帝位虚悬。皇位继承，听由王氏。汉家基业已如大厦将倾，王政君受王莽的蒙蔽，对他亲信有加，全权委托，西汉王朝竟眼睁睁地被断送了。这一切，对于王政君个人来说，是一个悲剧。毕竟，西汉王朝的挽歌是在她手中打上了休止符。

很快，王莽对自己的“假皇帝”名分不满足了，他撕下谦恭的面具，直截了当地向王政君提出：在号令天下和天下奏事时，将“摄皇帝”的“摄”字去掉，仅在王政君和孝平皇后面前称假皇帝。王政君不得不答应下来。

几天以后，王莽索性头戴皇冠，拜过王政君后，便在未央宫前殿即真皇帝位，定国号“新”，纪元称“始建国”。这一事件在历史上被称为新莽代汉。王政君悔恨不已，她后悔自己轻信王莽，养虎贻患，更恨王莽有负汉室。

始建国五年（13年）二月，王政君带着无尽的哀怨与悔恨离开了人世，终年84岁。新朝皇帝王莽宣布为她服丧三年，并将她葬于元帝渭陵（位于今陕西西安北）陵城的司马门内。王莽在这两座相距一百一十四丈的陵冢之间，又挖掘了一条沟壑，以示新室文母与汉家元帝的绝缘。也许，这种若即若离、藕断丝连的安葬方式，正是在西汉和新莽两个朝代为皇太后的王政君不得不接受的最终。